厦门大学又一篇Cell：王鑫团队揭示唐氏综合征认知损伤新机制

唐氏综合征（Down syndrome, DS），又称21-三体综合征，是先本性智力障碍的最常留情因，我国约有100万唐氏患者。厦门大学医学院王鑫传授团队历久致力于唐氏综合征的分子机制和治疗靶点研究，判定发现多个唐氏综合征的潜在治疗靶点【1-3】。除了神经系统的症状，唐氏患者还存在多种外周组织器官的功能非常，示意出自身免疫性疾病、炎症性疾病和血液系统恶性肿瘤的易感性增加。

2023年3月2日，王鑫传授团队在Cell期刊揭橥了题为β2-microglobulin functions as an endogenous NMDAR antagonist to impair synaptic function 的研究功效，解析了唐氏综合征外周组织功能非常与中枢神经系统病理的关系，为懂得唐氏认知伤害的机制供应了全新视角。（非常抱愧，文章首页图配错了，请忽略）

该研究中，王鑫传授团队经由连体共生手术将唐氏小鼠模型Dp16和野生型小鼠竖立血液共享，发现唐氏小鼠血液会损害野生型小鼠的突触功能（图1）。

为了印证究竟的临床关系性，研究人员将唐氏患者血浆打针到免疫缺陷小鼠体内，获得同样的究竟，证实了唐氏血浆中存在导致突触伤害的成分。经由研究团队的起劲，最终找到了唐氏血浆中导致突触伤害的元凶——β2-微球卵白（β2-microglobulin，B2M），判定了B2M的中枢感化靶点，并找到了能够逆转突触伤害的小分子药物。

图1. 唐氏小鼠血液伤害连体野生型小鼠突触可塑性

B2M是首要组织相容性复合体I（Major histocompatibility complex I, MHC-I）的构成亚基，经典功能是将抗原信息提呈给T细胞。2015年，Smith等人发现老年小鼠体内B2M水平升高，且以MHC-I依靠的体式按捺大脑海马神经元新生【4】。此外，B2M也能够从MHC-I上倒退，以游离的形式存在体内。

研究团队发现脑内MHC-I分子表达很少，但B2M表达水平却较高。那么，中枢系统中的B2M首要起原于哪里？行使双光子成像手艺，研究团队发现，岂论在野生型照样唐氏小鼠体内，尾静脉打针的B2M都能够敏捷穿过血脑屏障，进入脑实质（图2），且脑中约50%的B2M起原于外周。研究人员经由尾静脉打针抗体消灭唐氏小鼠血中游离的B2M，显著改善了唐氏小鼠的突触和认知功能，证实了外周的B2M介入调控唐氏认知障碍。

图2. B2M卵白能够透过血脑屏障。

双光子成像显露唐氏综合征小鼠模型Dp16和对照WT小鼠中B2M-FITC（绿色）能够穿过血脑屏障，而Dextran（红色）不克经由血脑屏障。

B2M在大脑中的功能是否也依靠于MHC-I呢？为认识答这个问题，研究团队在MHC-I缺陷的Tap1^−/−小鼠和T细胞受体（T-cell receptor，TCR）缺陷的Tcrb^−/−;Tcrd^−/−小鼠长进一步验证，发现B2M同样能够伤害这两种小鼠的突触功能，证实了B2M对突触和认知功能的伤害不依靠于MHC-I和TCR。

研究团队进一步行使免疫共沉淀和卵白质谱手艺判定到了B2M感化靶点—NMDA型谷氨酸受体的GluN1亚基，并发现了B2M经由连系到GluN1的S2 loop构造域按捺NMDA受体，最终确定了GluN1上与B2M连系的最小区域—仅有18个氨基酸的GluN1-P2。研究团队发现小肽段GluN1-P2能够拮抗B2M与GluN1的互相感化（图3A），脑内打针GluN1-P2能够显著恢复NMDA受体功能，逆转唐氏小鼠的突触伤害（图3B）。

在老年人体内，B2M卵白水平显著升高，研究团队发现经由打针GluN1-P2小肽，阻断B2M与NMDA受体连系同样能够逆转衰老相关认知伤害（图3C）。因为在多种导致认知伤害的疾病状况下，均有B2M水平显著增加，如阿尔茨海默病和传染等，所以本研究发现的B2M感化模式或者是多种认知障碍疾病的共有病理机制。

图3. B2M-GluN1竞争连系肽改善唐氏和衰老少鼠突触功能。

（A）竞争连系实验，跟着GluN1-P2浓度增加，与B2M连系的GluN1逐渐削减。GluN1-P2打针显著改善唐氏Dp16小鼠（B）和老年小鼠（C）的突触可塑性。

厦门大学又一篇Cell：王鑫团队揭示唐氏综合征认知损伤新机制-小辉娱乐网

图4. 外周B2M介入中枢神经系统突触伤害的机制示意图

该论文插图由格索普制图团队创作

综上所述，该研究发现了外周B2M经由血脑屏障伤害突触的非经典功能，揭示了B2M拮抗NMDA受体的新机制，为认知障碍疾病供应了新的治疗思路和药物靶点（图4）。

厦门大学医学院神经科学研究所、细胞应激生物学国度重点实验室王鑫传授为本论文通信作者，厦门大学医学院博士后高月为第一作者，助理传授郑秋阳、博士生洪育娟、张海彬、硕士生黄莉红、郑爽等也对本文作出了主要进献。本研究还获得了厦门大学韩家淮院士、林圣彩院士、中科院深圳进步手艺研究院孙坚原研究员和中科院脑科学与智能手艺卓越立异中心竺淑佳研究员的匡助和贵重建议。

最后，研究团队稀奇申谢厦门大学许华曦传授的支撑和匡助。许华曦传授于2022年10月因病逝世，他平生致力于神经退行性疾病的致病机制和治疗学研究，在阿尔茨海默病研究范畴作出了主要进献。许华曦传授为厦门大学神经科学研究所的创始所长，对厦门大学的神经科学学科成长和成长做出了主要的进献，本论文研究人员对许华曦传授致以最高的敬意和深切的惦念。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.01.021

‍‍

参考文献

1 Wang, X. et al. Loss of sorting nexin 27 contributes to excitatory synaptic dysfunction by modulating glutamate receptor recycling in Down's syndrome. Nat Med 19, 473-480, doi:10.1038/nm.3117 (2013).

2 Zheng, Q. Y. et al. Trisomy 21-induced dysregulation of microglial homeostasis in Alzheimer's brains is mediated by USP25. Science Advances 7, doi:ARTN eabe1340, 10.1126/sciadv.abe1340 (2021).

3 Zheng, Q. et al. USP25 inhibition ameliorates Alzheimer's pathology through the regulation of APP processing and Abeta generation. J Clin Invest 132, doi:10.1172/JCI152170 (2022).

4 Smith, L. K. et al. beta2-microglobulin is a systemic pro-aging factor that impairs cognitive function and neurogenesis. Nat Med 21, 932-937, doi:10.1038/nm.3898 (2015).

起原：格索普生物