2023年9月13日，北京大学根蒂医学院柏林研究员和云彩红传授与北医三院乔杰院士和杭婧副研究员合作在Science Advances杂志在线揭橥了题为Structure of a fungal 1,3-β-glucan synthase的研究论文。该研究解析了真菌1,3-β-葡聚糖合成酶Fks1的冷冻电镜构造，揭示了其催化合成并跨膜转运1,3-β-葡聚糖的感化机制，以及临床棘白菌素耐药突变的机制，为靶向1,3-β-葡聚糖合成酶的新型抗真菌药物研发供应了却构根蒂。近年来，真菌传染相关疾病在全世界局限内越来越严重。据统计，约有300多种病原真菌可引起人类疾病，每年传染3亿人摆布，导致约160万人灭亡。与人体细胞分歧，真菌具有细胞壁构造，而且细胞壁对于真菌的生存能力、致病性和毒力至关主要。是以，真菌细胞壁相关组分的合成酶是抗真菌药物的热点靶点。1,3-β-葡聚糖是真菌细胞壁的首要构成部门，由位于细胞质膜上的膜整合卵白1,3-β-葡聚糖合成酶（Glucan synthase, GS）催化合成。真菌GS的催化活性首要由Fks1行使，而且受到Rho1的调节。GS在细胞内行使UDP-葡萄糖为糖基供体催化合成β-1,3-糖苷键保持的葡萄糖残基多聚糖链，同时将生成的糖链从细胞内排泄到细胞外，介入细胞壁的构成（图1a）。截止今朝，已有多种以GS为感化靶点的抗真菌传染药物获得核准应用在临床治疗上，个中包罗棘白菌素类和三萜类药物（图1b-c）。图1. β-1，3-葡聚糖合成酶感化模型与临床靶向GS的抗真菌药物该研究行使冷冻电镜解析了真菌Fks1在2.47 Å差别率的三维构造（图2），发现其具有和纤维素合成酶雷同的焦点催化构造域，并连系功能实验识别了活性位点的多个保守要害氨基酸，提醒了Fks1或者的葡聚糖合成催化机制。该研究还发现Fks1的糖基转移酶构造域与C末尾构造域具有相向移动的构象柔性，或者有助于活性位点的开关。此外，该研究所解析的Fks1构造显露葡聚糖转运通道处于封闭状况，通道的打开或者需要TM8的构象转变；而临床棘白菌素耐药突变首要集中于构成转运通道的TM5/6/8，提醒棘白菌素或者经由影响葡聚糖转运施展功能。最后，研究者还发现Fks1胞外区有两个保守的二硫键对其功能十分主要。图2. β-1，3-葡聚糖合成酶的电镜密度图与三维构造模型该研究揭示了真菌1,3-β-葡聚糖合成酶催化合成并跨膜转运1,3-β-葡聚糖的感化机制，以及临床棘白菌素耐药突变的机制，为靶向1,3-β-葡聚糖合成酶的新型抗真菌药物研发供应了却构根蒂。北京大学根蒂医学院柏林研究员与云彩红传授、北京大学第三病院乔杰院士与杭婧副研究员是本研究论文的配合通信作者。北京大学根蒂医学院赵超然博士、2021级博士研究生游子龙、陈丹丹博士及北医三院杭婧副研究员为本文的配合第一作者，北京大学根蒂医学院博士研究生王昭彬、季萌、王乐瑄、以及博士后赵鹏为本研究做出了重大进献。原文链接：
http://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adh7820
转载自：https://mp.weixin.qq.com/s/BCtqME5PbWXewbS7DIJx0A
制版人：十一
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