【Nature期刊】癌症起源揭秘：得癌症是因为运气不好？

近几十年，癌症是导致人类灭亡的首要原因，若是可以及早发现癌症，就能够在肿瘤尚未形成侵袭性之前对其进行干涉和治疗，从而有更大的机会实现治愈。这种早期发现的策略能够降低治疗的侵入性，降低治疗成本，提高治愈的或者性。固然体细胞突变的累积或者导致癌症，但正常组织到癌组织的转化照样有迹可循，涉及各类内因和外因的配合感化。比来Nature Reviews Cancer（IF=78.5）杂志发布了Cancers make their own luck: theories of cancer origins 。

文章胪陈癌症发源的首要理论，内涵和外在身分对恶性肿瘤的影响，对癌症发源的深入懂得将使我们可以更早地识别癌症并为其制订更精准的治疗方案，从而有或者经由成本较低且相对平安的疗法来掌握癌症。

这意味着，我们能够在癌症尚未扩散或变得弗成治愈之前发现并使用新的有效方式来预防、检测并阻止癌症的进展。这或者大大提高我们成功治疗癌症的几率，并降低患者因癌症而灭亡的风险。

癌症发源首要理论

露出于危险身分和预期寿命的差别导致首要癌症类型的全球异质性，但癌症并不是随机分布在全身的，这在儿童和成人恶性肿瘤分布对照中最为显着（图2）。儿童恶性肿瘤相对罕有（440名儿童中有1名），首要发生在胚胎外胚层（例如脑肿瘤）和中胚层（例如血液系统恶性肿瘤），而且具有相对较低的突变肩负，而每两个成年人中就有一个会在60岁之后患上突变肩负相对较高的癌症，并且几乎悉数发生在上皮组织中。是以，癌症不是一个随机过程，而是由发育和衰老组织中可再生的决意身分决意的。

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图2 常见人类癌症的器官部位

成人（左）和儿童（右）癌症的首要器官部位和类型。

成人示意图申报了男性（左）和女性（右）癌症。显露了每种癌症类型所造成的癌症总肩负的百分比。

尽管很多癌症类型的发病率和发病岁数都有具体记录，但我们对癌症若何发生的懂得仍然激发计较。

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图3 癌症发源的首要理论

体细胞突变理论（理论1）提出，癌基因和抑癌基因突变的累积会改变细胞，导致细胞不受限制的增殖和癌症。

癌症组织理论（理论 2）表明，恶性肿瘤是由间质和实质之间的慢性非常互相感化在组织水平驱动的。基质可包罗免疫细胞、细胞外基质（ECM）和成纤维细胞等。

厄运理论（理论 3）扩展了体细胞突变理论，提出自我更新干细胞中的随机突变（用星号标记）会发生恶性的、自我更新的子细胞，从而流传癌症。

基态理论（理论4）连系了体细胞突变、组织组织场和厄运理论的元素，强调每个身分对确定癌症风险的主要进献。衰老组织干细胞露出于外在癌症危险身分（例如辐射、紫外线、酒精和烟草）或者会导致生理正常的突变克隆对突变发生耐受，其基态晦气于转化（上），化生和肿瘤前病变或者不会进展（中），以及完全恶变（下）。

体细胞突变理论

癌症的体细胞突变理论注释了癌症发病率随岁数增进而增加，这一理论在近100年前首次提出，它假定癌症发生在增殖的细胞系中，这些细胞系在平生中获得6或7个DNA突变。但某些视察究竟并不相符这一理论，包罗儿童和成人癌症的自发或激素驱动的肿瘤消退，如打针到囊胚中的恶性畸胎瘤的正常化，以及很多致癌物不会损害DNA。

癌症组织理论

Soto和Sonnenschein提出了另一种癌症组织（tissue organization field theory of cancer）理论，该理论认为，整个癌症组织是致癌物质的方针，骚动了薄壁组织与间质或间质之间的生物物理和力学通信，是以由正常组织构造施加的增殖和活动按捺损失，导致进行性增生、异型增生和癌症。

厄运理论

Tomasetti及其同事提出了一个模型，表明干细胞DNA复制过程中的随机错误（R-mutations）导致突变克隆的滋生，从而导致癌症。该模型将癌症由R-mutations与可遗传（H-mutations）或由情况致癌物引起的（E-mutations）区分隔来。

经由对照69个国度423个癌症挂号处申报的17种人类癌症类型的发病率与响应宿主组织中估量的干细胞盘据率，多达三分之二的致癌突变是R-mutations。固然与体细胞突变理论相似，但厄运理论供应了一个概念性框架来懂得H-mutations、E-mutations和R-mutations对癌症风险的相对进献。

但厄运理论一些要素是有问题的，这一假设没有充裕考虑到其他细胞内涵身分（如表观遗传状况）或外部身分（如免疫微情况），该理论以突变为中心的素质假定，外部身分仅经由E-mutations而不是其他过程影响癌症风险，例如组织伤害后细胞状况的转变，有研究证据表明很多致癌物不影响DNA突变，而与细胞盘据无关的突变过程对体细胞突变有很大进献。

用来支撑厄运理论的数据也存在手艺上，Tomasetti和Vogelstein使用的很多干细胞盘据指标并不是直接测量的，而是经由对照每个组织中的细胞总数和估量的驻留干细胞数量得出的。这种方式没有考虑到或者影响癌症风险的干细胞状况中与岁数和非恶性疾病相关的转变。

基态理论

该理论偏重于细胞的功能状况，而不是将其分类为干细胞、祖细胞或其他细胞类型。这个概念很主要，因为它适应了细胞可塑性的概念，个中发育、衰老和伤害身分能够改变细胞对自力于细胞盘据的转化的敏感性。

这一理论与视察到的很多致癌物不具有突变性相一致，而与细胞盘据无关的突变过程对体细胞突变有很大的进献。

是以，基态理论竖立在撑持厄运和癌症组织理论的根蒂上，同时强调外在身分和内涵身分的融合以发生驱动癌症的细胞状况。进展以这种体式考虑癌症发源将使我们可以在风行病学研究的成功根蒂上，制订有效的癌症预防、早期诊断和干涉策略。

细胞内涵身分

细胞身份

癌症发源于一群具有自我更新能力，如干细胞或已获得干细胞功能的细胞，从正常细胞发生恶性肿瘤细胞转化，如在大多数癌症组织中与DNA伤害修复相关的细胞亚。风行病学和功能研究表明癌症不光仅是干细胞随机突变的究竟，分歧组织器官中分歧驱动变异导致细胞的癌变或者差别，这在儿童癌症中施展最为显着。

儿童癌症平日在成人中不会显现，因为它们源自仅在胚胎中发现的祖细胞，而且有些无法在小鼠中建模，因为它们源自人类特异性祖细胞。如儿童脑肿瘤，从剖解、分子和临床层面能够分为两种首要亚型：髓母细胞瘤和室管膜瘤，它们离别起原于神经干细胞和祖细胞突变，另外未受影响的细胞似乎能容忍这种突变，从而发生显着正常的组织。因为新生干细胞对癌症的抗击力相对较强，所以细胞恶性转化被认为是一条艰难的道路，转化细胞和微情况之间的互相感化也促进了这一过程和癌症表型（下图）。细胞谱系分化阻滞导致的癌症易感性，同样在儿童白血病和实体瘤中发现。

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图4 儿童肿瘤的发源

分歧类型的组织干细胞驻留在干细胞微情况中，或者在转化中施展积极和消极 (+/–) 感化。平日经由子宫内诱变获得的特定体细胞突变（asterisk）被第一种干细胞类型（left）所耐受，该干细胞类型履历谱系限制性分化以形成生理上正常的组织。因为这是天然谱系轨迹，是以该过程被透露为下坡路径（modified from Waddington’s epigenetic landscape analogy）。这一过程获得正常微情况旌旗的支撑。相反，第二个（middle）干细胞的基态很轻易受到这种特定突变驱动的癌症的影响，从而启动转化。因为新生儿干细胞对癌症的抗击力相对较强，是以这被视为一条艰难的道路。转化细胞和微情况之间的旌旗传导重塑并促进这一过程和癌症表型。ECM，细胞外基质。

这些数据强调了发源细胞的身份是癌症风险的要害决意身分。这并不清扫癌症是由厄运理论所暗示的干细胞随机突变引起的或者性。然而，因为分歧的干细胞群被分歧的突变所转化，即使在统一组织内，而且干细胞在与增殖无关的转化敏感性方面似乎示意出与岁数相关的差别，是以必需有额外的力量来确定突变的敏感性。特定细胞发生特定突变。

表观基因组

细胞内涵身分中，表观基因组是癌症风险的首要决意身分，它在发育和衰老的组织中络续重塑。

至少有两种普遍的表观遗传学改变会影响细胞状况和癌症易感性，第一个在发育和衰老过程中发生的染色质和组卵白正常重塑，与岁数相关的表观基因组重塑也或者是癌症风险增加的原因，在正常组织中，DNA 甲基化的转变与正常组织中的实际岁数亲切相关，有一些证据表明，比实际岁数“表观遗传岁数”大的个别患癌症的风险增加。衰老的HSCs的表观遗传学转变增强了自我更新，阻碍了分化，竖立了一个轻易转化的基因组图谱。影响表观基因组和癌症风险的第二组转变包罗组卵白和表观遗传调节因子的突变，以及肿瘤按捺基因的转录静默。组卵白的复发突变改变了胶质瘤、肉瘤和淋巴瘤的表观基因组模式，从而损坏根基的DNA模板过程，包罗基因转录和DNA伤害修复。表观调节因子突变，如老年人血液中DNMT3A、TET2、ASXL1等基因突变，具备不确定潜能的克隆性造血，增加患白血病的风险。HSC或祖细胞中DNMT3A的突变是一种癌症早期事件，可导致基因调控元件上的CpG低甲基化，从而上调在介导干细胞性中主要的基因。关于肿瘤按捺基因的表观遗传静默，这或者包罗模拟大染色体缺失的普遍按捺性染色质区域。是以，为发育中和衰老的组织供应生成和维持组织所需的可塑性的表观遗传重塑或者会支付价值：激发这些组织发生肿瘤的风险。

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图5 成人癌症的发源

分歧的组织干细胞或经由化生获得干性特征的细胞驻留在干细胞微情况中，或者在转化中施展积极和消极（+/-）感化。由外在危险身分引起的体细胞突变（asterisk）被左侧的干细胞类型所耐受，随后进行谱系限制性分化，形成生理上正常的组织。这种天然谱系轨迹被透露为向下的斜率（modified from Waddington’s epigenetic landscape analogy）而且或者会受到衰老基因组的进一步青睐，从而增加突变的耐受性，从而增加衰老组织的增殖和/或修复潜力。非突变克隆（stem cell lineage in the middle）被突变谱系（left）击败，导致衰老组织包含生理正常组织的突变克隆。这两个谱系都受到正常衰老微情况旌旗的支撑。右侧的干细胞谱系代表易感干细胞的突变、额外突变的储蓄和/或最终驱动癌症形成的增殖状况的激活。转化细胞和微情况之间的旌旗传导重塑并促进这一过程和癌症表型。ECM，细胞外基质。

DNA突变

癌症历久以来被认为是基因组疾病，但最新的数据表明，肿瘤平均获得四到五个“驱动”突变。同义突变以前被认为是无害的，但如今的研究表明它们对细胞功能有影响。情况身分或者决意哪些突变会导致癌症。干细胞的突变和肿胀能力或者是癌症成长的要害身分。正常组织能够耐受突变的储蓄，这或者是老化的一部门。基因的突变或者会导致肿瘤，而其他突变则增加癌症风险。癌症的成长是一个复杂的过程，涉及细胞的肿胀、衰老和突变。认识干细胞对于癌症预防的要害感化。这些发现有助于我们更好地舆解癌症的素质，作为癌症预防策略的制订供应了新的视角。

细胞外在身分

癌症外部危险身分是增加细胞恶性转化风险的主要身分，已有260多年的熟悉。认识这些身分对于癌症预防至关主要。干细胞增生内涵风险身分对癌症成长的一生风险进献不到一半。双方支撑者争执声明认为细胞内涵和外在身分都是癌症预防和治疗的要害。但癌症预防的厘革性进展需要认识每个组织、成长和老年人情况中哪些内部和外部身分会增加癌症风险，以及这些身分若何应对癌症规划。

肿瘤微情况

细胞微情况对肿瘤成长具有主要影响，干细胞或具有自我更新特征的细胞或者成为很多癌症的发源。这些特别生态位（或称为微情况）或者是调节癌症风险的主要身分。在鳞状细胞癌中，干细胞样肿瘤肇端细胞（TICs）与巨噬细胞之间的IL33-TGFβ反馈轴形成的生态位对肿瘤进展至关主要。此外，肿瘤间质和恶性细胞之间的互相感化能够重塑细胞外基质（ECM），进而影响癌症的成长。（图4、5）

总而言之，肿瘤细胞与其微情况之间的互相感化调节着表观遗传启动和突变干细胞发生癌症的能力。这个中包含了与癌症生态位情况的复杂关系，以及与宿主免疫系统的互相感化。

传染与微生物

历久以来，人们一向认为入侵组织的微生物是癌症风险的主要外部决意身分。个中，幽门螺旋杆菌是最常见的与传染相关的癌症病因，还有此外四种最常见的病毒：HPV、HBV、HCV和EBV。这些传染能够发生许可细胞转化的表观基因组，导致基因组不不乱并发生致癌突变，或重塑微情况为有利于癌症形成的状况。端粒酶逆转录酶（TERT）是一种公认的致癌驱动身分，其上调经常因为HBV在基因启动子位点的整合。而HPV整合的癌症则以APOBEC相关突变为特征。除了引起流行症的细菌和病毒外，共生微生物（微生物群）同样影响癌症风险，例如肠道菌群。

诱发剂

大规模平行测序不光确定了哪些基因在癌症中发生突变及其发生的频率，并且还将这些基因进一步细分为40多种由分歧致癌身分激发的特征。这些致癌身分或者包罗化疗、紫外线、职业致癌物或内源性酶诱变（如APOBEC3家眷）等。这些特定的基因突变特征能够用来展望某种特定癌症类型或者的致癌身分，而致癌身分对癌症风险的影响也或者经由细胞生态位的重塑而发生改变。

癌症各风险身分的配合感化

在一个特定的情况、所在和时间，一个特定细胞是否偏离正常谱系形成恶性组织，是由细胞内涵和外在风险身分配合感化决意的。癌症的成长分为肇端、促进和增殖三个阶段，肇端阶段由致癌物质驱动，促进阶段由刺激驱动，而增殖阶段涉及隐蔽肿瘤细胞的激发和增殖。组织伤害和炎症在癌症风险中起着主要感化，这包罗化学或传染身分引起的显着伤害以及衰老相关的细微磨损。

大多数癌症相关灭亡是由转移性扩散引起的，是以降低患癌症的风险需要认识并预防这一过程。雷同干细胞的轮回肿瘤细胞可以播种转移，其可塑性首要涉及上皮-间充质转化（EMT）和间充质-上皮转化（MET）的研究。当肿瘤细胞脱离原发肿瘤、进入血液、移动到远处的部位并重建肿瘤块时，就会发生上皮-间充质转化（EMT）。越来越多的证据表明，这种转移级联回响能够与上游的肿瘤发生星散。

总结

总的来说，癌症是一种涉及细胞表里部身分互相感化的复杂疾病，各类风险身分都邑对癌症的发生发生必然的影响，但这些身分的相对主要性或者会因细胞情况和癌症类型的分歧而有所差别。对这些细胞内涵和外在身分的研究，能够匡助我们在癌症变得难以治愈之前对其进行有效的治疗。

细胞可塑性和干细胞自我更新是癌症病理学中两个被普遍接管的概念，在各类癌症发源理论中，有一些共性的要素是我们需要存眷和正视的，包罗细胞的易感性、基因突变以及细胞外部风险身分等。越来越多的证据表明，衰老的器官处在一个微妙的均衡状况，它们需要将基因组调整到促修复状况以维持衰老组织的需要，同时又要避免过度转化的风险。相对于成年干细胞，少小干细胞对癌症具有更高的抗击力，这或者为我们战胜组织衰老供应了一种可行的路径。

本文起原：Jassim A, Rahrmann EP, Simons BD, Gilbertson RJ. Cancers make their own luck: theories of cancer origins. Nat Rev Cancer. 2023 Oct;23(10):710-724. doi: 10.1038/s41568-023-00602-5. Epub 2023 Jul 24. PMID: 37488363.

翻译编纂：Riker

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