这是一款自体、体外CRISPR/Cas9基因编纂疗法，旨在行使CRISPR/Cas9在体外编纂患者自身的造血干细胞，靶向BCL11A红细胞系特异性增加子（红系增加子）而且特异性静默BCL11A基因，从新激活胎儿血红卵白（HbF）的生成并表达高水平的HbF，从而缓解TDT患者的输血需求，削减SCD患者的痛苦和血管闭塞性危象（VOC）。而且，已经获得FDA授予治疗SCD和TDT的再生医学进步疗法（RMAT）、快速通道、孤儿药和罕有儿科疾病认定，并在欧洲获得了EMA授予的孤儿药认定以及优先药物（PRIME）认定，根基上把立异药研发的认建都拿了一遍。

临近PDUFA日期，10月31日召开的咨询..（AC）会议成了exa-cel上市的“最后一关”，在咨询..召开之前，FDA的工作人员对exa-cel平安性方面提出了质疑，即问题的要害在于脱靶剖析是否有充沛的证据证实这一候选疗法的平安性。

脱靶问题一向以来是CRISPR基因编纂疗法的挑战，或者会导致一系列严重后果的发生，而为了确定CRISPR的结果，需要使用全基因组NGS数据的定量生物信息学方式，筛选非预期的基因组编纂。

FDA在简报中透露“Vertex和CRISPR使用了较量机模拟和细胞剖析来确定基因编纂疗法的潜在脱靶效应，但只能行使‘有限数量’的参考全基因组测序数据。测序数据不足或者会阻碍对导致脱靶编纂的相关变异的识别，adcomm的外部专家应该商议这些脱靶剖析是否足以评估方针人群的风险或许是否应该进行额外的研究”。

据悉，Vertex使用了1000个基因组项目数据库中的变异信息，拥有来自2504个个别的测序数据。经由剖析该数据库中至少1个大陆组中>等位基因频率为1%的变异，识别出50个额外的脱靶候选位点。其所使用的参考数据库包含了来自方针人群的661个WGS数据，今朝尚不克确定这些有限的WGS数据是否足以涵盖方针人群中存在的差别，若不克有效捕捉这种差别就会阻碍对导致脱靶编纂的相关变异的识别。

此外，在细胞脱靶剖析上，Vertex使用了来自健康救助者的三个样本和来自非裔美国人种族的SCD受试者的三个样本。FDA考虑到SCD对HSPC功能的影响，或者会改变染色质景观进而影响脱靶编纂，使用健康供体样本进行此类剖析的长处尚不清楚，以及少量样本是否能充裕评估exa-cel的脱靶问题也尚不清楚。

总的来说，FDA就是质疑用于证实脱靶问题的样本量不敷。另一个旌旗就是FDA并未质疑exa-cel的疗效，而是认为“即使是研究设计有局限性也不克质疑exa-cel的疗效”，这是一个积极的旌旗。

Vertex和CRISPR方则认为所供应的要害1/2/3期试验数据以及历久平安性和有效性随访研究数据能够证实exa-cel的疗效和平安性。在疗效方面，exa-cel显著削减严重的血管闭塞事件和住院治疗，还诱导了胎儿血红卵白水平的增加，这是一种“高度展望”临床益处的生物标记物；在平安性方面，exa-cel没有激发可归因于试验性治疗的严重不良事件，临床斥地项目中的一例灭亡归罪于新冠肺炎。而这些在SCD范畴是“空前未有的”，Exa-cel已被证实对重度SCD患者的治疗具有厘革性疗效、壮大的平安性和高度积极的效益风险。

对于具有“首款”性质的立异药，FDA的质疑并不罕有，但质疑≠不核准，最终照样要综合考量收益和风险。从FDA的质疑点来看，或许是乐观的。RBC Capital Markets的剖析师Luca Issi认为此次流露的文件是“良性的”，此外瑞穗证券的Salim Syed也赞成这类概念。是以，尽管FDA提出质疑，但业界不少人士都认为最终exa-cel照样会顺利获批。

值得一提的是，蓝鸟生物在本年4月的时候向FDA提交了基因疗法lovo-cel的BLA，其PDUFA日期为12月20日，这个日期跟exa-cel的PDUFA日期非常接近。这两款产物的疗效都较为优异，不外以慢病毒为载体的lovo-cel基因疗法曾被报道过患者在接管一次性 lovo-cel 治疗后显现了持续性非输血依靠性贫血而遭到FDA临床弃捐。但lovo-cel的优势是基于慢病毒的基因疗法的这条路已经走经由，且不需要面临着FDA的咨询..。

这两款都是针对SCD的疗法，且已流露的临床数据均已经证实具有显著的疗效，从猜测来看这两款候选产物获批的概率均对照大（不作任何价格判断）。将来，这些患者将会有更多的治疗选择，同时，这也提醒研CRISPR基因编纂疗法的企业需要充裕证实产物的脱靶平安性问题。

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