作为全球发病率最高的癌症类型之一，乳腺癌仍是目前威胁女性健康的重浩劫题。先前，乳腺癌的肿瘤间异质性被普遍承认，基于分子亚型的精准疗法可提高疗效并耽误患者生存期，现在，大量研究发现，肿瘤内异质性是导致患者疗效欠安和肿瘤复发转移的主要原因。

肿瘤内异质性在多种类型癌症中普遍存在，这种异质性能够存在于肿瘤的各个层面，包罗肿瘤细胞的基因组、转录组、卵白质组以及表观遗传学特征等。索求肿瘤内异质性对于肿瘤的诊断、治疗和预后评估有主要意义，是以，斥地一种肿瘤内异质性识别方式显得尤为主要。

近期，复旦大学从属肿瘤病院乳腺外科邵志敏/江一舟研究团队与复旦大学从属肿瘤病院放射诊断科顾雅佳研究团队、复旦大学类脑智能科学与手艺研究院王鹤研究团队合作，基于新构建的多中心乳腺癌影像多组学数据集斥地出一种非侵入的影像组学方式来研究肿瘤内异质性。今朝，这项研究已经以“Radiogenomic-based multiomic analysis reveals imaging intratumor heterogeneity phenotypes and therapeutic targets”为题揭橥在 Science Advances 上。

（起原：Science Advances）

近日，生辉采访了该论文配合通信作者、复旦大学从属肿瘤病院研究员、副主任医师江一舟博士，他环绕此次研究的发现、意义，以及下一步研究规划等多个方面进行了分享与解读。

江一舟博士卒业于复旦大学，读博时代师从邵志敏传授。卒业后，他进入复旦大学从属肿瘤病院工作，时代曾赴美国普林斯顿大学康毅滨传授实验室进修。今朝，他是复旦大学从属肿瘤病院乳腺外科副主任医师、研究员、博士生导师。

近年来，江一舟以第一作者和通信作者（含配合）在 Cancer Cell、Nature Genetics、Cell Metabolism、Cell Research、PNAS、Med 等期刊揭橥论文 20 余篇，获得多项发现专利，入选上海市精良学术带头人，曾主持国度精良青年科学基金、国度重点研发规划课题等。现阶段，他的研究课题首要环绕三阴性乳腺癌分子分型和精准治疗策略。

▲图｜复旦大学从属肿瘤病院乳腺外科江一舟博士（起原：受访者）

已申请专利并规划推进转化

肿瘤内异质性（ITH）可以影响患者治疗回响和临床终局，统一肿瘤中或者存在好多分歧基因型或亚型的细胞，是以统一个别身上的肿瘤细胞具有分歧的特征，可示意出纷歧样的治疗结果。然而，传统基于基因组测序或病理切片评估 ITH 的方式依靠于有限的组织样本，或者会因为潜在的采样误差而导致不敷精准。

“肿瘤内异质性是乳腺癌诊疗中的重点和难点，其可造成患者对现行尺度治疗的耐药以及肿瘤的复发，严重影响患者远期生存。曩昔的二十余年间，研究人员多半首要依靠多点采样及基因组测序判定肿瘤内部异质性，然而这种方式创伤大、成本高、实际把持难度大的瑕玷极大限制了其临床应用。”江一舟指出。

“影像组学的概念于 2012 年被首次提出，这种从医学图像中提取定量特征的方式，比起活检和高通量测序等拥有无创、可周全描画肿瘤特征的奇特优势，为评估肿瘤内部异质性供应了新思路。”他说道，“此次新揭橥的论文恰是我们团队环绕乳腺癌影像组学的系列研究之一。”

▲图｜研究框架概览（起原：Science Advances）

据介绍，在这项研究中，他们构建了大型多中心对比增加磁共振影像组学数据库，经由提取异质性相关的影像组学特征，将乳腺癌患者分为分歧的影像异质性亚群，分歧异质性水平的肿瘤预后、生物学特征和治疗敏感性均存在差别。

此外，“我们还证实了影像组学分辨肿瘤内异质性的靠得住性，影像组学在将来有望作为一种新兴手艺手段实现肿瘤内异质性的临床无创、便捷评估，针对影像组学对肿瘤内异质性的评估究竟，基于分歧亚型患者特异靶点进行针对性的治疗，进可以一步提拔乳腺癌患者疗效，改善患者预后。”江一舟说道。

▲图｜高影像组学肿瘤内异质性乳腺癌的生物学画像（起原：Science Advances）

谈及接下来的研究规划，江一舟透露，“一方面，我们已基于此次的新发现申请了手艺发现专利，正规划推进以实现功效转化落地；另一方面，我们将会对肿瘤内异质性进行更深条理的挖掘，好比肿瘤内异质性发生的驱动身分，哪些分子机制介导了肿瘤异质性的发生，以及该若何靶向要害分子来降低肿瘤内异质性或逆转由肿瘤内异质性导致的耐药等。”

同时，“我们还将测验从分歧维度实现肿瘤内异质性加倍精准的评估。究竟，分歧手艺手段都有其优势和局限性，如若能将多种方式连系起来，那么将可以加倍完整地熟悉肿瘤异内质性并找到加倍有效的预后评估方式和靶向治疗生物标记物。”他增补说。

此外，江一舟也指出，此次斥地的无创识别肿瘤内异质性的新方式推进到规模化临床应用需要战胜两个方面的难题。

“首先，因为磁共振成像仪器扫描参数分歧，影像组学特征会发生批次效应，从而干扰异质性表型的判断，是以需要进一步解决分歧医学中心间成像机型分歧带来的批次效应。”他说道，“其次，要构建成熟的图像剖析处理的一站式系统，经由输入图像，系统可以实现肿瘤朋分、特征提取、评分较量，最终输出评估究竟供临床大夫参考。”

分型治疗提高乳腺癌疗效

历久以来，复旦大学从属肿瘤病院乳腺外科邵志敏、江一舟团队环绕乳腺癌（尤其是三阴性乳腺癌）开展了大量研究工作，他们经由竖立临床多组学队列，挖掘肿瘤分子特征并开展机制索求，优化现有治疗方案来改善乳腺癌患者的预后。

▲图｜复旦大学从属肿瘤病院乳腺外科邵志敏、江一舟团队部门成员（起原：受访者）

“作为全球发病率最高的癌症类型之一，乳腺癌的治疗今朝遵循的根基原则是分类而治。”江一舟介绍道，“乳腺癌大体上能够分为腔面型、HER2 阳性和三阴性乳腺癌三种生物学特征和治疗策略迥异的类型。”

具体而言，腔面型乳腺癌肿瘤倾向惰性，预后整体较好，但患者或者会显现内排泄治疗耐药与远期复发；在抗 HER2 靶向治疗问世之后，HER2 阳性乳腺癌治疗疗效络续提拔，但仍存在部门患者会显现靶向治疗耐药的问题；三阴性乳腺癌肿瘤生长快、侵袭性强、缺乏有效的治疗靶点，现阶段治疗手段有限，有些患者肿瘤进展敏捷，短期内就会显现耐药和复发转移。

“针对以上这些乳腺癌治疗所面临的挑战，我们提出了‘分型精准’的治疗策略，即在今朝的乳腺癌分型内部进一步深入解析肿瘤间异质性，将患者细分为分歧的分子亚分型。”江一舟说道，“经由研究分歧亚型的生物学特征，对这些患者进行更有针对性的治疗，或者在原有根基方案根蒂上再加用其他药物，或是采用比原有方案更有效的靶向治疗策略以期提拔患者的疗效。”

（起原：Cancer Cell）

（起原：Nature Genetics）

据介绍，在邵志敏传授的指导下，江一舟和团队先前曾对 465 例中国人群三阴性乳腺癌开展基因组、转录组、卵白组、代谢组等多组学测序，基于世界最大的三阴性乳腺癌多组学数据库提出了“复旦分型”，将三阴性乳腺癌分为 4 个分歧的亚型：腔面雄激素受体型、基底样免疫按捺型、免疫调节型和间充质型，基于此开展精准治疗并显著改善了三阴性乳腺癌患者的预后。

就在不久前，他们综合生物信息大数据特征，将占乳腺癌总数约 70% 的腔面型乳腺癌精准划分为 4 个亚型：经典腔面型、免疫调节型、增殖型和 RTK 驱动型，为实现腔面型乳腺癌精准治疗和“一患一策”的临床实践打下根蒂。今朝，这两项研究功效离别揭橥在 Cancer Cell 和 Nature Genetics 上。

基于三阴性乳腺癌“复旦分型”，他们随后设计了名为 FUTURE 的“伞形”精准治疗临床试验，针对分歧亚型患者接纳分歧的治疗策略，比拟传统化疗，经由分型精准治疗的晚期难治性三阴性乳腺癌疗效从 10% 提高到 29%，患者预后大幅提拔。

（起原：Cell Metabolism）

除此之外，环绕三阴性乳腺癌的治疗，他们发现腔面雄激素受体型三阴性乳腺癌对铁灭亡高度敏感，以谷胱甘肽过氧化物酶 4 按捺剂为代表的铁灭亡促进剂可以重塑该亚型肿瘤的免疫微情况，表明其与免疫治疗联用是该亚型三阴性乳腺癌的潜在治疗策略。今朝，这项研究发现已经揭橥在 Cell Metabolism 上。

从免疫调节型肿瘤出发，他们发现微生物相关代谢物氧化三甲胺经由诱导肿瘤细胞焦亡促进“冷肿瘤”T 细胞浸润，联用前体胆碱与免疫治疗可以激活 T 细胞，进而按捺肿瘤进展。“近期，经由解析三阴性乳腺癌免疫治疗队列单细胞数据，我们发现 CCL19 阳性树突状细胞能够增加 CD8 阳性 T 细胞抗肿瘤活性，与免疫治疗结果显著相关，瘤内打针 CCL19 可增加三阴性乳腺癌免疫治疗疗效。”他介绍道。

现阶段，江一舟和团队正在对三阴性乳腺癌进行更多维度、更高差别率的解析，进展可以持续优化“分型精准”治疗系统，将更多高质量研究实现临床转化。“今朝的分型系统仍不完美，我们团队正在测验从卵白、代谢、免疫、微生物等多个角度络续优化“复旦分型”，此外，若何将 AI 等新兴手艺有机地融合到今朝的乳腺癌诊疗中也是我们正在起劲的偏向。”他指出。

财富层面，江一舟透露，“基于前期三阴性乳腺癌多组学队列‘复旦分型’研究功效，我们斥地出一种临床上轻便、实用、易推广的免疫组化分型试剂盒。经由 AR、CD8、FOXC1 等指标的免疫组化染色便能够实现高临床可及性的‘复旦分型’检测，其检测究竟与基于转录组数据的分型究竟具有一致性。今朝，该试剂盒已获国度发现专利并实现功效转化。”

据介绍，这种乳腺癌分型试剂盒已完成国内 10 余家单元单子 3000 余例三阴性乳腺癌的分型检测，实现了三阴性乳腺癌从精准分型到指导临床治疗的落地转化。“现阶段，我们也正在申请行使数字病理、医学影像连系 AI 展望乳腺癌分子分型和治疗靶点相关的专利，进展后续可以尽快实现转化，造福更多患者。”江一舟总结道。

参考资料：

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6.https://shmc.fudan.edu.cn/news/2022/1107/c1891a133063/page.htm

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