2023年10月31日，中国科学院生物物理研究所王磊课题组、北京大学化学与分子工程学院罗佗平课题组、北京大学人民病院栗占国课题组结合在《Cell Chemical Biology》上在线揭橥了题为“Photoaffinity Labeling Coupled with Proteomics Identify PDI-ADAM17 Module is Targeted by (−)-Vinigrol to Induce TNFR1 Shedding and Ameliorate Rheumatoid Arthritis in Mice”的研究论文。这项工作成功判定到vinigrol的直接感化靶点为细胞膜上的卵白质二硫键异构酶（protein disulfide isomerase，PDI），并揭示了vinigrol经由按捺PDI激活ADAM17卵白酶进而导致细胞膜上免疫受体TNFR1剪切，从而拮抗TNF-α旌旗感化机制。该研究表明，靶向 PDI-ADAM17 旌旗模块以调节细胞因子受体的剪切，有潜力成为治疗包罗类风湿性关节炎在内的自身免疫性疾病的新策略。研究团队基于vinigrol的构效关系研究，设计并合成了一个具有生物活性的光交联小分子探针，并连系基于活性的卵白质剖析手艺发现 PDI 或者是vinigrol的卵白靶点。值得注重的是，PDI所介入调控的生理过程（如HIV入侵、血小板群集）与vinigrol的生物活性高度相关。研究人员随后进行了充裕的靶点验证和机制研究，证实vinigrol连系于PDI的b’构造域并按捺了其包罗还原、氧化、异构及分子伴侣等多种活性；在细胞水平上，证实vinigrol同已报道的PDI按捺剂以及PDI抗体雷同，可按捺TNF-α诱导的细胞灭亡，增加ADAM17的卵白酶活性并诱导TNFR1的剪切；最后，在胶原卵白诱导的类风湿性关节炎小鼠模型中，研究人员发现vinigrol能够经由诱导要害免疫受体TNFR1的剪切、有效改善关节的病理状况（图1）。图1 Vinigrol的感化机制模式图。正常情形下，细胞膜外观PDI卵白经由异构ADAM17卵白酶使其失活，导致TNFR1受体无法被有效剪切，TNF-α旌旗正常转导；vinigrol经由感化于PDI，解除了其对于ADAM17的按捺，导致膜上TNFR1被持续剪切，受体密度下降无法响应TNF-α刺激。中国科学院生物物理研究所王磊研究员、北京大学化学与分子工程学院罗佗平研究员和北京大学人民病院栗占国传授为文章的配合通信作者。北京大学化学与分子工程学院已出站博士后朱银华（现为中国农业大学营养与健康系副传授）、中国科学院生物物理研究所王璐博士、北京大学人民病院李静副研究员为论文的并列第一作者。研究工作受到国度天然科学基金、国度重点研发规划等项目的帮助。
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